脂肪酶催化手性药物合成与动力学拆分
化学先生 / 2019-08-02
为了减少药物的毒副作用，越来越多的合成药物，要求使用单一的光学纯化合物。1994 年世界最畅销的25种药物中，就有15种是单一对映异构体的光学纯药物，且这种使用光学纯药物的趋势还在不断增长，目前预计已约有80%的药物要求使用单一的对映异构体合成。
2-芳基丙酸(2-APA) 是一类广泛用于处理人体结缔组织疾病的非甾体抗炎药物(NSAID)， 包括布洛芬(ibuprofen)、 卡洛芬(carprofen)、 酮布洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen) 和蔡普生(naproxen) 等。其中有商品标记的手性合成药物主要是布洛芬和恭普生，它们的功能是解热镇痛、消炎和抗风湿的基本化学药物。它们的分子结构在a位上均含有一个手性碳原子，存在一对光学活性对映体。
临床研究表明，对映体构型和药物在体内的作用、生物膜的传递、受体的结合等密切相关。如布洛芬的S-(+)-构型活性为其R-(一)-构型的160倍;蔡普生的S-(+)-构型活性为其R-(- )-构型的28倍。为了提高药效，降低药物的毒副作用，保证用药安全范围，正确评价药物，减少并发症以及寻找新的适应证，制备光学纯2-芳基丙酸类药物是十分必要的。
脂肪酶是重要的水解酶，由于具有高区城、立体选择性和反应条件温和等特点，在光学活性药物合成中占有举足轻重的地位。其生理角色是消化脂肪中的三甘油酯和胆甾醇酯，早期的主要工业应用是油脂改良，但由于脂肪酶具有非常宽的底物专一性和高立体选择性，可以对大量的非天然酯类进行立体选择性水解或合成，同时不需要辅酶，价格便宜，可用于有机溶剂，因此在光学活性物质的合成中扮演着重要角色。
特别是近年来随着非水有机相酶学的发展，更为脂肪酶在有机合成化学、对映体拆分以及手性药物合成中的应用开辟了新的途径。与拆分过程长、工艺复杂、产率低、需要昂贵的手性试剂的化学合成法，以及仅能进行分析和小规模制备的色谱法相比，脂肪酶催化合成和动力学拆分方法则具有高活性、高立体选择性、反应条件温和、程序简便、成本低等优点，越来越被人们所重视。本章从脂肪酶的结构和作用机理、脂肪酶催化反应的两相体系、脂肪酶催化的动力学拆分反应三个方面，重点介绍近年来国内外利用脂肪酶拆分2芳基丙酸类药物方面的研究进展。
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