磷酸肌酸钠

中文名称    磷酸肌酸钠

中文同名    四水合磷酸肌酸二钠盐;丙酸纤维素;磷酸肌酸二钠盐

英文名称    Creatine phosphate disodium salt

化学式       C4H8N3Na2O5P

分子量       255.08

CAS编号   922-32-7

质检信息

质检项目 指标值

含量，％ ≥水合物,98%

PSA：   149.42000

LOGP：-0.01310

熔点 195°C

沸点 561.26°C (rough estimate)

密度 1.4080 (rough estimate)

折射率 1.6910 (estimate)

闪点 11℃

化学特性

磷酸肌酸钠为白色针状结晶性固体。在空气中稳定，但在真空和干燥器内六水合物能转变为四水合物。在4℃时干燥贮藏12个月无可见分解现象。易溶于水，难溶于乙醇，在空气中稳定。

产品用途

1.适用于保护心肌缺血状态下的心肌代谢异常。 

2.有关磷酸肌酸钠的心肌保护剂、作用特点、合成路线、用途等是由的利杰编辑整理。

3.磷酸肌酸钠用作医药中间体心肌保护剂，生命科学，测定胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶、胰蛋白酶的发色底物。

4.磷酸肌酸可以把高能磷酸转移给ADP生成ATP,因此磷酸肌酸是ATP的贮存形式。

5.检测肌酸激酶(creatine kinase)的底物

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

所述制备方法包括如下步骤：

（1）原料反应：在恒定的低温条件下，边搅拌边向盛有氢氧化钠溶液的三颈瓶中分批缓慢加入肌酸酐酰氯，搅拌使之完全溶解，然后升温反应，反应结束后，维持温度在10℃以下，用盐酸调节反应液的pH值，最后向其中加入乙醇，配置成一定浓度的乙醇水溶液，搅拌、过滤，得到澄清滤液；

（2）制备粗品磷酸肌酸钠：将步骤（1）中得到的澄清滤液用乙醇配置成特定浓度的乙醇水溶液，在一定条件下搅拌至固体全部析出，过滤得到粗品磷酸肌酸钠；

（3）三次重结晶：将步骤（2）中得到的粗品磷酸肌酸钠用纯净水溶解、过滤，先后向滤液中加入甲醇和乙醇，在一定条件下析晶，即进行第一次重结晶，过滤得到一晶品，将所得一晶品重复上述步骤，先后进行第二次重结晶和第三次重结晶，最终得到三晶品；

（4）制备成品磷酸肌酸钠：将步骤（3）中得到的三晶品经减压干燥，得到所述磷酸肌酸钠成品。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述低温条件为-5～0℃；所述反应的温度为10～20℃，时间为4～6h。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3.5～4mol/L；所述pH值的调节方法为：先用浓盐酸调节至pH值为9～9.5，再用浓度为3.5～4mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.8～8.0；所述乙醇水溶液的体积浓度为20～25%。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述乙醇水溶液的体积浓度为25～30%；所述粗品磷酸肌酸钠的析出条件为：温度0-5℃，搅拌时间3.5～4h。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述第一次重结晶、第二次重结晶和第三次重结晶的析晶条件相同，均为：温度0～5℃，搅拌时间2～2.5h。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述三次重结晶过程中，所述纯净水、甲醇和乙醇加入的体积比为：1:2～3:4～5。

在本发明一个较佳实施例中，所述三次重结晶过程中，所述乙醇的加入方式为：分2～3次加入，每次加入的时间间隔为20～30min。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述减压干燥的条件为：温度40～45℃，压力0.03～0.08MPa，时间2～5h。

本发明的有益效果是：本发明一种磷酸肌酸钠的制备方法，工艺简单，操作的可实施性高，成本低，收率高；所制备的磷酸肌酸钠具有结晶度高，产品晶型完整，粒度分布均匀和产品纯度高等优点，在临床应用中性能稳定，药理效果显著，适合工业化生产，对于降低现有心肌保护药物价格具有有益的社会效益。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

本发明实施例包括：

实施例1

一种磷酸肌酸钠的制备方法，以肌酸酐酰氯为原料，与氢氧化钠反应，反应液用盐酸调整pH后，加入乙醇配置成乙醇水溶液，搅拌过滤，滤液中加入乙醇，在0-5℃下析晶得到粗品磷酸肌酸钠，将粗品经过三次重结晶，减压干燥后得到成品磷酸肌酸钠。

所述制备方法具体包括如下步骤：

（1）原料反应：冰盐浴下在1000ml配有搅拌、温度计的三颈瓶中加入过量3.5～4mol/L的氢氧化钠溶液，维持温度在-5～0℃，将肌酸酐酰氯分3次以上缓慢加入，由于肌酸酐酰氯为固体，会有少量放热，因此，加入过程应维持温度在0℃以下，加毕，维持0℃以下的温度搅拌2h，使肌酸酐酰氯全部溶解（极少量固体悬浮），然后升温至10～20℃，恒温反应4～6h，反应结束后，维持温度在10℃以下，先用浓盐酸调节反应液的pH值为9～9.5，再用浓度为3.5～4mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.8～8.0；最后向反应液中加入乙醇，配置成体积浓度为20～25%的乙醇水溶液，搅拌、过滤，得到澄清滤液；

（2）制备粗品磷酸肌酸钠：将步骤（1）中得到的澄清滤液转入干净的析晶瓶中，向其中加入乙醇，配置成体积浓度为25～30%的乙醇水溶液，在0-5℃下搅拌至固体析出，然后继续搅拌1.2h至固体全部析出，总体搅拌时间为3.5～4h，搅拌后过滤得到粗品磷酸肌酸钠；

（3）三次重结晶：

第一次重结晶：将步骤（2）中得到的粗品磷酸肌酸钠转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到一晶品；

第二次重结晶：将第一次重结晶得到的湿态一晶品转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到二晶品；

第三次重结晶：将第二次重结晶得到的湿态二晶品转入步骤（2）中的析晶瓶中，用纯净水完全溶解后、过滤，将滤液转入干净的三颈瓶中，先加入甲醇，再在0～5℃下分2～3次加入乙醇，每次加入时间间隔为20～30min，维持0～5℃的温度下搅拌2～2.5h，析晶、过滤，得到三晶品；

其中，三次重结晶过程中，所述纯净水、甲醇和乙醇加入的体积比为：1:2～3:4～5；

（4）制备成品磷酸肌酸钠：将步骤（3）中得到的三晶品在温度为40～45℃，压力为0.03～0.08MPa的条件下减压干燥2～5h，得到所述磷酸肌酸钠成品。

本发明的制备方法工艺简单，成本低，操作的可实施性高，适合工业化生产。

所得磷酸肌酸钠为白色结晶性粉末，经测定具有如下优点：

1、结晶度高，为85%以上，产品晶型完整，粒度分布均匀；

2、产品纯度高，为99%以上；

3、收率高于78%。

本发明所得磷酸肌酸钠在临床应用中性能稳定，药理效果显著，且优于目前国产的心肌保护药物。

作用特点

本品是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，为肌动球蛋白收缩过程提供能量，在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素。

1.对缺血心肌收缩功能有显著保护作用, 使收缩力得到充分恢复和舒张压迅速下降。

2.维持细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸的含量, 维持心肌能源储备。

3.减少肌酸激酶的损失, 减轻细胞膜的损害。

4.有抗过氧化的特性。

5.改善心肌的微循环。由于磷酸肌酸分子中存在高能磷酸键, 其高能磷酸键在磷酸肌酸酶的作用下, 使ADP直接转化为ATP, 直接给肌体能量可即刻发生作用。而果糖二磷酸钠作为糖酵解的一个中间产物, 需要通过无氧代谢间接发挥作用。

不良反应、禁忌和药物影响

对本品组分过敏者禁用；慢性肾功能不全者禁止使用大剂量(5～10g/d)。快速静脉注射1g以上可引起血压降低。大剂量给药导致大量磷酸盐摄入，可影响钙代谢和调节稳态的激素的分泌，影响肾功能和嘌呤代谢

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	1g