氯霉素

中文名称     氯霉素

中文同名     D-(-)-苏-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇;左旋霉素;左旋-苏-1-(对硝基苯基)-2-二氯乙酰氨基-1,3-丙二醇;

英文名称     Chloramphenicol

化学式        C11H12Cl2N2O5

分子量        323.13

CAS编号    56-75-7

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥98%

PSA：          115.38000

LOGP：        1.82310

熔点 175-177°C

密度 1.618

化学特性

氯霉素是一种化学物质为白色或微黄带绿色针状结晶。熔点150.5-151.5℃(149.7-150.7℃)。在高真空下可以升华。微溶于水（2.5mg/ml，25℃），略溶于丙二醇（150.8mg/ml），易溶于甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、丙酮，不溶于乙醚、苯、石油醚，植物油。味极苦。

产品用途

1.氯霉素属广谱抑菌抗生素，是治疗伤寒，副伤寒的首选药，治疗厌氧菌感染的特效药物之一，其次用于敏感微生物所致的各种感染性疾病的治疗。由于不良反应严重现用得越来越少。

2.抗菌谱、作用及用途均与氯霉素相同

3.氯霉素用于治疗由伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、肺炎球菌等引起的感染

4.抗生素类抗感染原料药

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

生产方法

世界各国对氯霉素的生产方法进行过大量的研究，归纳起来有：（1）对硝基苯乙酮法；（2）苯乙烯法；（3）肉桂醇法；（4）对硝基肉桂醇法；（5）对硝基苯甲醛法。我国采用对硝基苯乙酮法，该法由乙苯经硝化、氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、加成、还原、分解、分拆、二氯乙酰化而得氯霉素。

不良反应与注意事项

1、抑制骨髓造血功能：为氯霉素最严重的毒性反应，表现为红细胞、粒细胞及血小板减少。有两种类型：一是可逆性抑制，表现为白细胞和血小板减少，并伴有贫血，与剂量和疗程有关，停药后即可逐渐恢复; 二是不可逆的再生障碍性贫血，与剂量和疗程无直接关系，发生率低，一旦发生常难逆转，死亡率高，少数存活者可发展为粒细胞性白血病，妇女、儿童及肝肾功能不全者发生率偏高。这是限制临床应用的主要原因。

2、本品在肝内代谢率很高，对肝功能有障碍者适当减量(成人每日不超过1.0 g)或尽可能不用。

3、氯霉素从肾脏排出原形药仅5%～10%，故不适宜用于治疗尿路感染。

4、早产儿与新生儿尽可能不用。

5、偶见精神神经症状，应及时停药。

6、妊娠后期和哺乳期均不宜应用，此因本品在体内与葡萄糖醛酸结合而解毒，结合物由肾排出。而本品能经胎盘进入胎儿体内，胎儿、新生儿由于肝内酶系统不健全，葡萄糖醛酸结合本品的能力较差，且肾脏排泄功能又较弱，故极易引起药物蓄积，可使新生儿出现灰婴综合征，表现特有的带灰色发绀、呼吸困难、呕吐、腹胀以至循环衰竭，病死率很高。此外，本品能损害造血系统，可使孕妇发生再生障碍性贫血，新生儿出现血小板减少症等后果。

一种氯霉素的制备方法与流程

氯霉素对大多数革兰氏阴性以及阳性细菌、流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、立克次体、沙眼衣原体等都能有效控制。由于其在生物医药领域应用非常广泛，因此探索一种温和、高效、经济的方法制备氯霉素受到了广大化学生物工作者的关注。

目前工业制备氯霉素的方法是：以苯乙酮为起始原料，通过溴化、氨化、乙酰化、羟醛缩合、异丙醇铝还原、水解脱保护、手性拆分以及二氯乙酰化等8步化学反应制备的。其合成路线如下：

此方法存在以下缺点：

(1)此路线需要手性拆分，而拆分的理论收率只有50％，这导致了整条路线的收率在30％以下；加之，拆分的步骤非常繁琐，给工业生产带来很大的不便；

(2)此路线中需要用到乙酰基保护，再脱保护，原子经济性较差并且反应步骤的增加使得整体的收率降低，同时也对工业化生产增加了难度。

(3)此路线还原步骤中使用异丙醇铝，此过程产生大量难于处理的三废，对环境危害非常大。

因此，目前亟待提出一种制备条件温和、操作步骤简单、产品收率效、原子经济性优越、对环境友好的氯霉素制备方法。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是现有技术中的制备氯霉素的工艺存在反应步骤长、操作步骤繁琐、反应条件苛刻、原子经济性低、产品收率低、对环境不友好的问题，进而提供一种低成本、易于制备、产率高、更为环保的制备氯霉素方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了制备氯霉素的方法，包括如下步骤：以现有氯霉素生产工艺的中间体(对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐)为起始原料通过二氯乙酰化、羟醛缩合反应以及不对称生物催化还原三步反应，即得所述氯霉素。

需要说明的是，所述氯霉素的结构式如下所示：

优选地，所述氯霉素的合成路线为：

优选地，所述二氯乙酰化反应具体为：将对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐与溶剂、二氯乙酰氯混合均匀，再向其中加入缚酸剂，在15-20℃的温度下反应，反应完毕，即得二氯乙酰化产物。

需要说明的是，所述反应溶剂包括但不限于二氯甲烷，只要能够起到溶解作用即可。所述缚酸剂包括但不限于三乙胺，只要能够起到吸收反应中产生的酸的作用即可，本领域技术人员根据实际需求可对其成分进行调整。

进一步优选地，所述二氯乙酰化反应还包括，在所述二氯乙酰化反应完毕后，将反应混合溶液过滤，再将滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，并将滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥脱溶，即得二氯乙酰化产物。

优选地，所述羟醛缩合反应具体为：将二氯乙酰化产物与乙醇、甲醛混合均匀，调节混合溶液的pH值为7.2-7.5，在温度32-35℃下反应，反应完毕，即得对硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羟基苯丙酮。

优选地，所述催化还原反应具体为：将硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羟基苯丙酮与酮还原酶加入到缓冲液中，在温度20-40℃下、pH值为6.0-8.0的条件下反应，反应完毕即得所述氯霉素。

优选地，所述缓冲溶液为pH值为6.0-7.5、浓度为0.05-0.1mol/L的PBS缓冲溶液。

需要说明的是，所述缓冲溶液包括但不限于PBS缓冲溶液，只要能够在酶催化反应时，起到保持盐平衡、调整的适宜pH的缓冲作用即可。所述PBS缓冲溶液是指磷酸盐缓冲溶液，其成分包括但不限于Na2HPO4、KH2PO4、NaCl、KCl，本领域技术人员根据实际需求可对其成分进行调整。

优选地，所述缓冲液中还加入NADP+以及可选择地加入异丙醇、葡萄糖脱氢酶、草酸脱氢酶、乳酸脱氢酶中的一种或多种。

优选地，所述对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐以硝基苯乙酮为原料，依次通过溴化反应、氨化反应制得。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

(1)本发明所述的氯霉素的制备方法，以现有氯霉素生产工艺的中间体(对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐)为起始原料通过二氯乙酰化、羟醛缩合反应以及不对称生物催化还原三步反应，最终能以高达84％的总收率，>99％的Ee，>99/1的Dr得到氯霉素。不仅避免了拆分、而且避免保护-脱保护步骤，简化了氯霉素的生产工艺，提高了总收率、降低了生产成本，解决了现有技术中制备氯霉素的制备氯霉素的工艺存在反应步骤长、原子经济性低、产品收率低的问题；

(2)本发明所述的氯霉素的制备方法，操作简单，条件温和，反应的后处理简单，易操作，产生的三废量比较少，对环境友好，解决了氯霉素其他制备方法的操作复杂、污染大等缺点，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。需要说明的是，以现有氯霉素生产工艺的中间体(对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐)为起始原料通过二氯乙酰化、羟醛缩合以及不对称生物催化还原三步反应，制备得到所述氯霉素。其合成路线为：

实施例1-6分别对二氯乙酰化反应、羟醛缩合反应以及催化还原反应详细描述。

实施例1二氯乙酰化反应

本实施例为制备所述氯霉素的方法中的二氯乙酰化反应，具体如下：

将21.6g对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐与150ml二氯甲烷、14.5g二氯乙酰氯混合均匀，再向其中加入21g三乙胺溶液，在20℃的温度下反应，反应完毕，即得二氯乙酰化产物。

作为本实施例的优选实施方式，所述二氯乙酰化反应还包括，在所述二氯乙酰化反应完毕后，将反应混合溶液过滤，再将滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，并将滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥脱溶，即得二氯乙酰化产物。

作为本实施例可替换的实现方式，反应温度可以替换为0-45℃范围内的任意值，并不影响本发明目的的实现。

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产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g