青蒿琥酯

中文名称    青蒿琥酯

中文同名    青蒿脂；蒿琥酯

英文名称    Artesunate

化学式       C19H28O8 

分子量       384.421

CAS编号   88495-63-0

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥99%

灼烧残渣(以硫酸盐计)，％ ≤0.02

水溶解试验 合格

PSA：         100.52000

LOGP：       2.60240

折射率 1.543

闪点  173.5°C

熔点  132-135oC

沸点  502.1°C at 760 mmHg

密度  1.31 g/cm3

化学特性

青蒿琥酯为白色结晶、熔点1290°C-1400°C，无臭、味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

产品用途

1.对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速控制疟疾发作

2.青蒿琥酯是一种半合成的青蒿素衍生物,它被证明有效抗寄生虫，如肝吸虫（liver flukes），也显示了对不同类型的肿瘤细胞株有细胞毒性作用。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

一种青蒿琥酯的制备方法，其包括以下步骤：

步骤1)，酯化：将二氢青蒿素溶解于有机溶剂中，加入有机碱和催化量的DCC或DMAP，室温下搅拌10～30min，加入丁二酸酐，TLC监测反应进程，待反应结束，加入饱和氯化铵溶液调节体系至中性，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得固体；

其中，二氢青蒿∶有机碱∶DCC或DMAP∶丁二酸酐摩尔比为1∶2～4∶0.1～1∶1～1.5；

有机碱为三乙胺、吡啶、甲基吡啶中的一种或其混合物；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或其混合物；

步骤2)，纯化：将所得固体以丙酮重结晶，过滤，得青蒿琥酯粗品；

步骤3)，精制：将青蒿琥酯粗品加入甲醇中，加热回流至固体溶解，停止加热，搅拌下滴加纯水，直至不再有晶体析出，离心过滤，固体真空干燥，即得青蒿琥酯精品。

本发明的有益效果为：本发明通过步骤1)能够高效的实现青蒿素的氢化；通过步骤2)能够进一步实现对青蒿素的醚化；步骤3)中能够实现对得到的粗品蒿甲醚进行纯化，从而得到蒿甲醚精品。上述过程能够最大程度的实现青蒿素的转化，操作简单，工艺流程短，获得的产品β-蒿甲醚高达99.8％以上，生产成本显著降低，有利于工业化生产本发明简化了青蒿琥酯的制备过程，反应时间短，尤其是酯化时间大大缩短，收率和产品的纯度高，溶剂可以回收重复利用，同时耗能低且环保。能大大降低青蒿琥酯类抗疟药的成本，有利于工业化生产。

具体实施方式

本发明公开了一种青蒿琥酯的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：

将100g(0.35mol)双氢青蒿素溶于800mL三氯甲烷中，加入80g(0.79mol)三乙胺，15g(0.12mol)DMAP，室温下搅拌30min，分四批加入40g(0.40mol)丁二酸酐，TLC监测反应进程，待反应结束，加入饱和氯化铵溶液调节体系至中性，分液，水相用100mL三氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得固体。

将所得固体以丙酮重结晶，过滤，乙醚洗涤，得青蒿琥酯粗品。

将上述青蒿琥酯粗品加入甲醇中，加热回流至刚好溶解，停止加热，搅拌下滴加纯水，直至不再有晶体析出，离心过滤，固体50℃真空干燥，即得青蒿琥酯精品，纯度为99.38％。

概述

青蒿琥酯是一种常用的抗寄生虫药，为还原青蒿素琥珀酸单酯，系具有倍半萜内酯结构的青蒿素的衍生物，对疟原虫的作用比青蒿素强，对抗氯喹株也有效。作用于疟原虫红内期裂殖体，通过还原青蒿素抑制细胞色素氧化酶，达到抑制疟原虫表膜一食物泡膜、线粒体膜系细胞色素氧化酶的功能，从而阻断以宿主细胞浆为营养的供给。对疟原虫的无性体有较强的杀灭作用，奏效快，能迅速控制疟疾发作，对脑型疟、恶性疟和间日疟都有较好的疗效，对恶性疟的耐氯喹株同样有效。尤其对脑型疟的效果更显著，其能迅速控制疟疾发作，但对恶性疟配子体无效。T1/2比蒿甲醚更短，静脉注射后血药浓度很快下降，T1/2为30 min左右。体内广泛分布，以肠、肝、肾中含量较高。尿、粪便排泄仅占少量，主要为代谢转化。临床适用于急性疟疾危重病人的抢救，可作为治疗脑型疟及各种凶险性疟疾患者的首选药物。但复燃率高是其缺点。推荐治疗量下未见不良反应;如使用大剂量可能出现外周网织红细胞一过性减低，停药后可恢复正常。对妊娠2个月内的孕妇慎用，是否致畸有待进一步研究。

临床应用

青蒿琥酯的临床应用也有十年之久，是利用中国特有的青蒿草为原料提取其中的有效成分青蒿素后，经化学合成方而制成的，主要作用于疟原虫红内期无性体，是目前唯一能制成水溶性制剂的青蒿素有效衍生物。它可以杀灭红细胞内期的疟原虫，达到抗疟作用，从而可以用于各类疟疾患者，尤其适用于抗氯喹和哌喹的恶性疟和凶险型脑型疟疾患者的救治，具有抗疟活性高、退热快、原虫转阴时间短、毒副作用小等特点。是治疗重症疟疾的首选药。

应用青蒿琥酯片，采用3d疗程总量0.28 g与5d疗程总量0.44 g，其中5d总量0.44 g(相当于8.8 mg/kg)治疗恶性疟者，临床治愈后原虫复染率仅4.4%，未见明显毒副反应，网织红细胞无下降，说明病人对此剂量耐受良好。口服低毒速效，较注射简便易行。

用青蒿琥酯0.24 g/kg治疗抗氯喹恶性疟72例，退热时间及原虫无性体转阴时间均在36 h内，重症病人亦获临床治愈。说明青蒿琥酯针剂具有杀虫作用快、近期疗效高、安全等优点，适用于重症抗氯喹恶性疟病人的救治。

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	25g