N-羟基邻苯二甲酰亚胺

中文名称    N-羟基邻苯二甲酰亚胺

中文同名    N-羟基苯邻二甲酰亚胺;NOP N-羟基酞酰亚胺;

英文名称    N-Hydroxyphthalimide

化学式       C8H5NO3

分子量       163.13

CAS编号   524-38-9

质检信息

质检项目 指标值

含量，％  ≥98%

PSA：     57.61000

LOGP：  0.60970

熔点 233 °C (dec.)(lit.)

沸点 290.19°C (rough estimate)

密度 1.64 g/cm3

折射率 1.5510 (estimate)

化学特性

N-羟基邻苯二甲酰亚胺为黄色潮湿的粉末,可溶于水，热乙醇，四氢呋喃，乙酸。

产品用途

1.N-羟基邻苯二甲酰亚胺用作阿米卡星等药物中间体，也用作烷基氧化剂、催化剂、选矿捕收剂

2.制备胺核苷，以用于偶联反应生成非阴离子反义寡聚核苷

3.烷基氧化剂、催化剂、选矿捕收剂、医药阿米卡星中间体。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

N-羟基邻苯二甲酰亚胺(简称NHPI)是一种重要的化工原料，在有机合成中有着广泛应用。例如，以NHPI为原料可以制备乙醛肟的衍生物、酶的RNA肽轭合物作为抗癌和抗病毒药，在造纸工业用作纸浆生物漂白工艺中的介体物质，而且是合成非离子型光致产酸剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺对甲苯磺酸酯的重要中间产物。近年来，在烃类选择加氧化反应的仿生催化体系研究中，由于它含有〉N — 0H，容易生成自由基，因此可以作为电化学氧化反应中传递电子的中间体，可用于温和条件下烃类加氧化反应的有机物催化体系，也是目前研究自由基催化反应的重要底物。因此，对该化合物的合成方法研究以及合成路线优化就显得十分重要。

关于NHPI的合成，专利CN1051170A中其作为中间产物，披露了其合成方法，采用邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺作为原料，加入碳酸钠等碱性物质，促进反应平衡向产物方向转化，反应后得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺，产率达到80?85%。上述合成方法，由于反应体系加入碳酸钠等碱性物质，使得反应产物的收集涉及到产物与无机盐分离的问题，使纯化过程变得复杂。

专利CN1239715A所述方法则是以邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺为原料，采用二氧六环的水合有机溶剂作为反应介质体系；反应完成后，减压蒸馏回收溶剂，经干燥得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺，产率达到90?95%，产物的纯度达97%。该方法虽提高了产率，但反应介质，-二氧六环有一定的毒性，且被美国列为致癌物。

专利CN101845012A则提供了另外一种合成方法，它以苯酐和盐酸羟胺为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，在氮气保护下进行研磨制得N-羟基邻苯二甲酰亚胺，产率达到95.5?98.5%。该方法反应时间长，操作复杂，且矿化剂三氧化二铁难以去除，不易工业化。

【发明内容】

本发明的目的在于提供一种N-羟基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，该方法具有反应时间短，溶剂毒性低、纯化工艺简单、易操作、产品纯度高的特点，非常适合工业化生产。

为实现上述目的本发明采用如下技术方案:

一种N-羟基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下步骤:

(1)将邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺加入到异丙醇中；

(2)然后加入三乙胺，于70?95°C下，反应0.5?1.5h，减压蒸馏回收异丙醇及三乙胺，再经水洗、烘干得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺。

为了避免原料的浪费，并且使原料的转化率更高，优选的步骤(I)中，加入的邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺的摩尔比为1:0.8?1.2。

步骤(2)中，加入的三乙胺的物质量与步骤(I)中盐酸羟胺的物质量相等，可以使盐酸羟胺与三乙胺反应完全转化为游离羟胺，从而与邻苯二甲酸酐进行反应。

步骤(2)中，在室温及搅拌的条件下将三乙胺于15?60min内缓慢加入，通过该方式可以使邻苯二甲酸酐在反应过程中始终保持过量，不仅有利于促进反应平衡向产物方向转化，也提高了转化率。

因N-羟基邻苯二甲酰亚胺分解温度较低，不适合在较高温度及较长时间下进行烘干，而时间过短则产品无法完全烘干；优选的步骤(2)中，于60?80°C下烘干10?24h。

另外本发明中对溶剂异丙醇的加入量没有特别要求。

本发明采用异丙醇作为新的反应介质体系，不仅降低了液相反应介质的毒性，也降低了纯化能耗，使制备过程成为安全、高效的反应过程。

在反应过程中缓慢加入三乙胺作为促进剂，不仅促进反应平衡向产物方向转化，而且相比无机盐及三氧化二铁也更容易纯化和回收，只需进行减压蒸馏即可回收再利用。

本发明的反应过程中温度控制在70?95°C，温度过低会导致反应速度较慢；同时反应时间为0.5?1.5h，反应时间过长会导致产物水解，收率下降，反应时间过短则反应不完全。

本发明的优点主要体现在:采用异丙醇作为新的反应介质，并使用三乙胺作促进剂，不仅降低了溶剂毒性，提高了反应的安全性，降低纯化能耗，而且缩短了反应时间，得到的产品纯度高。另外促进剂三乙胺相比无机盐及三氧化二铁的纯化工艺更为简单易操作，非常适合工业化生产。

【具体实施方式】

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

将29.6g邻苯二甲酸酐和13.9g盐酸羟胺投入到200ml的异丙醇中，在室温及搅拌的条件下将20.2g三乙胺在30min内缓慢加入到上述溶液中，然后在80°C下反应1.5h，反应结束后，减压蒸馏蒸去异丙醇及三乙胺，再经水洗、在60°C烘干24h得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺白色固体29.4g，收率90.1%，纯度98.6%。

合成方法

本发明涉及一种化合物N-羟基邻苯二甲酰亚胺(简称HP)的合成方法，尤其是由邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺合成HP的反应体系和反应条件HP是一种重要的化工原料，可以用作合成药物及杀虫剂的中间体；由于它含有N-OH，容易生成自由基，因此也可以作为电化学氧化反应中传递电子的中间介体。近年来，HP应用于电化学反应的电子传递体，以及纸浆生物漂白工艺中的介体物质，将有潜在的应用前景，因此该化合物的合成方法研究显得日益重要。

关于HP的合成，中国专利申请公开说明书CN 1051170A(1991)中其作为中间产物，披露了其合成方法，采用邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺作为原料，加入碳酸钠等碱性物质，促进反应平衡向产物方向转化，反应后得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺，产率达到80-85％。反应式如下

上述合成方法，由于反应体系加入碳酸钠等碱性物质，使得反应产物的收集涉及到产物与无机盐分离的问题，使纯化过程变得复杂。

本发明的目的在于采用与上述方法相同的原料的基础上，提供一种新的反应体系，无需加入无机盐物质促进反应，在产物的收集阶段省去复杂的除盐过程，简化纯化过程，同时使反应得率提高。

由于反应的目的产物得率及其纯度与反应所采用的介质体系有关，合适的介质体系会使反应向目的产物的转化率提高，并且产物的纯度亦提高不合适的介质体系会使反应的转化率降低，产物的纯度降低，那么它作为药物、有机物合成的中间体，会带来不利的影响，可能给反应体系引入更多的杂质。

本发明通过对反应介质体系进行改进，无需加入无机盐等物质，用水合有机溶剂作为反应介质，使用的有机溶剂为二氧六环C4H8O2，结构为

C4H8O2占C4H8O2和水总体积的体积百分比为40—100％，将邻苯二甲酸酐溶于水合有机溶剂，加入等摩尔量的盐酸羟胺，在60—100℃下反应0.5—4小时，反应完成后，通过减压蒸去有机溶剂(有机溶剂可以反复使用)，得到白色固体，过滤除去少量的反应液，产物收集干燥即可。

对于本发明的水合有机溶剂体系，C4H8O2占C4H8O2和水总体积的体积百分比为40—100％，优选为90％，即水与C4H8O2体积比为1∶9；对于反应温度，为60—120℃，优选为100—105℃；对于反应时间，为0.5—4小时，优选为2小时。

由于本发明采用水合有机溶剂作反应介体，反应完成以后，只需减压蒸去有机溶剂，除去剩余的反应液，干燥即可，比加入无机盐的反应体系，纯化过程简化，而产物的得率也得到提高，能达90—95％，经高效液相色谱分析，产物的纯度达97％。

本发明反应体系与已知技术对比

>实施例1将25.0g邻苯二甲酸酐溶于100mL水合有机溶剂(含有机溶剂C4H8O250％，v/v)中，然后加入13.0g盐酸羟胺，在85-90℃下反应4小时。反应完成后，减压蒸去有机溶剂，干燥，得到白色固体24.7g，产率90％。

实施例2将250g邻苯二甲酸酐溶于1L水合有机溶剂(含有机溶剂C4H8O2100％，v/v)中，然后加入130g盐酸羟胺，在100-105℃下反应2.5小时。反应完成后，减压蒸去有机溶剂，干燥，得到白色固体253g，产率92％。

实施例3将50.0g邻苯二甲酸酐溶于150mL水合有机溶剂(含有机溶剂C4H8O290％，v/v)中，然后加入26.0g盐酸羟胺，在100-105℃下反应2.5小时。反应完成后，减压蒸去有机溶剂，干燥后，得到白色固体52.2g，产率95％，纯度97％。

权利要求

1.一种N-羟基邻苯二甲酰亚胺的合成方法，以邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺为原料，其特征在于反应在水合有机溶剂中进行，使用的有机溶剂为二氧六环C4H8O2，结构为其中C4H8O2占C4H8O2与水的总体积的体积百分比为40-100％，在60-120℃下，反应0.5-4小时，反应完后，减压蒸馏回收有机溶剂，收集产物干燥。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于水合有机溶剂中，水与C4H8O2的体积比为1∶9。

3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应温度为100-105℃。

4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应温度为2小时。

 

产品信息
[重量]	100g
[颜色]	黄色