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3-氧代环丁烷基羧酸

3-氧代环丁烷基羧酸

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  • 商品货号:CAS号23761-23-1
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  • 商品品牌:西陇科学
    商品重量:1克
  • 上架时间:2019-06-04
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商品描述:

商品属性

 3-氧代环丁烷基羧酸


中文名称    3-氧代环丁烷基羧酸
中文同名    3-氧代环丁烷基羧酸
英文名称    3-Oxocyclobutanecarboxylic acid
化学式       C5H6O3
分子量       114.1
CAS编号   23761-23-1

质检信息
质检项目   指标值
含量,%   ≥97%
PSA:      55.76000
LOGP:   1.40200
熔点 69-71 °C(lit.)
沸点 165°C
密度 1.3456 (rough estimate)
折射率 1.5756 (estimate)
闪点 135°C

化学特性
3-氧-环丁烷羧酸为无色液体

产品用途
3-氧代环丁烷羧酸是一个非常重要的医药中间体,它被广泛应用于几十种原料药的合成,比如ACKl抗体,MDM2拮抗剂,JAK抑制剂,CETP抑制剂,激酶抑制剂,PDElO抑制剂,凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。

 
储藏措施
1.储存于阴凉、通风的库房。
2.应与氧化剂、食用化学品分开存放,切忌混储。
3.保持容器密封。
4.远离火种、热源,防止阳光直射。
5.库房必须安装避雷设备。
6.排风系统应设有导除静电的接地装置。
7.采用防爆型照明、通风设置。
8.禁止使用易产生火花的设备和工具。
9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。
10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 
【食入】摄入不可能。但是,如果摄入,获得紧急医疗照顾。
【吸入】如果克服被曝光,将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。
【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤,用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的,首先使用无水清洁。寻求医疗照顾,如果不良影响或刺激。
【眼睛】眼睛接触的情况下,立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法
一种医药中间体3-氧代环丁烷基羧酸的合成方法,其特征在于以羧酸为原料,在溶剂甲醇作用下,在温度120℃-150℃下先与氧代环丁反应,然后通过烷基化生成3-氧代环丁烷基羧酸。
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法。
(二)背景技术:
3-氧代环丁烷基羧酸是合成新一代抗血癌等各类肿瘤疾病药物的重要中间体,同时还可用于血栓素类似物的合成。
(三)技术实现要素:
本发明需要解决的问题是针对现有技术,提供一种工艺简单合理、成本低,产品纯度高,适于实验室及工业化生产的3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法,其特殊之处在于:包括以下步骤:
3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯在一定浓度的强碱溶液中室温反应4小时,然后加入一定体积的浓盐酸,继续回流反应24-48小时,反应结束。冷却至室温,乙酸乙酯萃取,旋干,所得粗品经重结晶得纯品。
本发明3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法,其中使用的强碱为KOH,NaOH中的一种。
本发明3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法,其中反应液中盐酸溶液的质量浓度为15-20%。
本发明3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法,其中回流反应时间为24-48小时。
本发明的3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法,粗产品用甲醇:叔丁基甲醚体积比为1:5-1:10的的混合溶液重结晶得纯品。
本发明3-氧代环丁烷基羧酸的合成工艺及合成步骤如下
本发明的有益效果:反应原料比较易得,反应迅速,后处理避免使用乙醚,操作安全,且产品收率好,纯度高。
(四)具体实施方式
实施例1
8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯加入溶有2.5倍当量KOH(3.0g)的水溶液(15mL)中,室温搅拌4小时后,缓慢加入浓盐酸溶液10mL(使反应液中盐酸浓度约为15%),加热至回流,反应48小时,反应结束。冷却至室温,乙酸乙酯萃取三次,有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去有机溶剂,所得粗品经重结晶得白色晶体0.64g,收率65%。
实施例2
8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯加入溶有2.5倍当量KOH(3.0g)的水溶液(15mL)中,室温搅拌4小时后,缓慢加入浓盐酸14mL(使反应液中盐酸浓度约为20%),加热至回流,反应36小时,反应结束。冷却至室温,乙酸乙酯萃取三次,有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去有机溶剂,所得粗品经重结晶得白色晶体0.79g,收率80%。
实施例3
8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯加入溶有2.5倍当量KOH(3.0g)的(15mL)中,室温搅拌4小时后,缓慢加入浓盐酸20mL(使反应液中盐酸浓度约为25%),加热至回流,反应24小时,反应结束。冷却至室温,乙酸乙酯萃取三次,有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去有机溶剂,所得粗品经重结晶得白色晶体0.79g,收率80%。

3-氧代环丁烷羧酸的合成方法
3-氧代环丁烷羧酸是一个非常重要的医药中间体,它被广泛应用于几十种原料药的合成,比如ACKl抗体,MDM2拮抗剂,JAK抑制剂,CETP抑制剂,激酶抑制剂,PDElO抑制剂,凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。目前该医药中间体的年需求量在大约20(T300Kg。而该医药中间体的合成方法较少,而且收率很低,但市场上对该中间体的需求日益增大,所以开发新的能大批量放大的新工艺,有着非常重大的意义。根据著名的药物情报机构Thomson Reuters Pharma的预测,随着一系列涉及该中间体的药物陆续上市,该医药中间体2016年的年需求量会超过500Kg,具有很大的市场潜力。3-氧代环丁烷羧酸的合成路线只有少量文献或专利报道,2001年Men’ shchikov,V.A.的专利2174505和2012年的PCT专利2012058187报道,先用丙二烯与丙烯腈反应合成3-亚甲基环丁基甲腈,再用四氧化锇和
高碘酸钠氧化成3-氧代环丁烷羧酸。这种方法不仅用到毒性很高的四氧化锇和丙二烯等,而且反应选择性不好,副产物多,分离纯化困难,很难满足工艺放大的要 求。另外一种方法见2011年Chemistry—A European Journal,17 (2),468-480报道,其采用1,3-二溴甲缩丙酮与丙二酸二异丙酯关环后再脱羧。这种方法最大的困难就是关环工艺中,反应温度高,反应时间长达3 7天,收率也只有30%左右,很难实现规模化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题,提供一种合成3-氧代环丁烷羧酸的新方法。本发明的合成3-氧代环丁烷羧酸的方法,包括以下工艺步骤:
(O 1,3-二溴乙缩丙酮的合成
以乙醇为溶剂,将丙酮与溴素以1: 1.5 1:2.5摩尔比,于室温反应l(Tl6h,蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢,得到1,3-二溴乙缩丙酮;
(2)3,3- 二氰基乙缩环丁酮的合成
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,以碘化钠为活化剂,四丁基溴化铵为相转移催化剂,以碳酸钾为碱性条件,使丙二腈与1,3-二溴乙缩丙酮以1: 1.(Tl: 1.5的摩尔比,于6(T90°C搅拌反应16 24h ;反应结束后,冷却至室温,减压蒸去溶剂,用水洗涤,甲苯萃取,搅拌分层,甲苯层经水洗,干燥,过滤,减压蒸去甲苯,再精馏,得到3,3- 二氰基乙缩环丁酮;
碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的广5% ;
四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的广5% ;碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2 3倍。(3) 3-氧代环丁烷羧酸的合成
将3,3- 二氰基乙缩环丁酮分散于1 6M的盐酸溶液中,于7(T10(TC回流16 24h ;反应完成后直接蒸干,依次用甲苯,水洗涤,干燥,过滤,蒸干,得到粗品3-氧代环丁烷羧酸,用甲基叔丁基醚重结晶,得纯品3-氧代环丁烷羧酸。上述盐酸与3,3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5: f 10:1。本发明的合成路线如下:
权利要求
1.一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,包括以下工艺步骤: (O 1,3-二溴乙缩丙酮的合成:以乙醇为溶剂,将丙酮与溴素以1:1.5 1:2.5摩尔t匕,室温反应10 16h,蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢,得到1,3-二溴乙缩丙酮; (2)3,3-二氰基乙缩环丁酮的合成:以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,以碘化钠为活化剂,四丁基溴化铵为相转移催化剂,以碳酸钾为
碱性条件,使丙二腈与1,3-二溴乙缩丙酮以1: 1.0 1: 1.5的摩尔比,于60 90°C搅拌反应16 24h ;反应结束后,冷却至室温,减压蒸去溶剂,用水洗涤,甲苯萃取,搅拌分层,甲苯层经水洗,干燥,过滤,减压蒸去甲苯,再精馏,得到3,3-二氰基乙缩环丁酮; (3)3-氧代环丁烷羧酸的合成:将3,3- 二氰基乙缩环丁酮分散于I 6M的盐酸溶液中,于70 100°C回流16 24h ;反应完成后直接蒸干,依次用甲苯,水洗涤,干燥,过滤,蒸干,得到粗品3-氧代环丁烷羧酸,用甲基叔丁基醚重结晶,得纯品3-氧代环丁烷羧酸。
2.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的I 5%。
3.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的I 5%。
4.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2 3倍。
5.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,盐酸与3,3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5:1 10:1。
全文摘要
本发明提供了一种医药中间体3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,是以丙酮,溴素,丙二腈为原料,以乙醇,DMF,水为溶剂,以碘化钠为活化剂,四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂,通过三步反应,得到目标产品3-氧代环丁烷羧酸,通过核磁共振氢谱、质谱、高效气相色谱、熔点测定,表明本发明合成的最终产品为3-氧代环丁烷羧酸,纯度为99~99.2%,收率为52~68%,而且其工艺路线简单,生产周期短,合成成本低;同时避免了以往四氧化锇,丙二烯等剧毒品的使用,使得工艺更加温和、可靠安全;反应过程中乙醇,DMF、甲苯等溶剂可多次回收,降低了有毒试剂的排放和处理成本,符合国家绿色环保号召,具有很好的工业化生产的前景。
 
产品信息
[颜色] 白色
[重量] 1g

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