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天然产物化学研究与新药开发


化学先生 / 2019-07-26

      天然产物化学是在分子水平上研究生物有机体代谢产物及其变化规律的科学,其研究内容主要包括生物样品中有机分子的分离纯化、理化性质、结构表征、生源途径功能、生物活性、全合成结构修饰改造和构效关系研究等方面。大自然中丰富多彩的生物多样性和生态环境的复杂性,决定了生物体代谢产物化学组成、结构及活性的多样性,因此,天然产物尤其是其中的天然化合物是创制新药和新药先导物的重要来源。因此,天然产物化学从诞生开始,其研究就与新药研制密不可分。在现代药物研究中,每一次具有轰动效应的药物的出现都伴随着一种或- 类 新型天然产物的发现,倾注着天然产物化学家的研究成果。


       天然产物通常包括4种类型:①生物体整体,如一种植物 、动物或微生物,除干燥等为了保存所作的加工外,没有进行任何其他形式的加工或处理;②生物体的部位,如一种 植物的叶或花,动物的某个器官;③生物体或其部位的提取物和榨出物;④从植物、动物或微生物中分离得到的纯化合物,如生物碱、香豆素、黄酮、糖苷、木脂素、甾体、糖、萜类化合物等。应用具有治疗某种疾病作用的天然产物作为药物就形成了天然药物的主体。然而,在大多数情况下,天然产物这个术语是指由生物体产生且不是生物体生存严格必须的小分子次级代谢产物,其分子量通常小于2000(2) ,因而,天然药物在西方通常指天然来源的单体化学药物以便于和合成化学药物相区别。回顾天然药物的发展历程,可以看出从最初的草根、树皮到现代制剂,从盲目的使用到现代大规模活性筛选,天然药物的发展和其他科学的发展样,是一个从经验到科学的发展过程。 科学工作者在药物化学和药理、毒理学研究的基础上,尽量保留天然药物中的有效成分,剔除无效甚至有害的成分,其结果是得到药物的有效部位,甚至得到单体药物。

        美国和欧洲等西方国家的药物概念是化学药物。因此,药物研发通常指化学药物的研发。在目前的医药市场上,单体药物占有绝大部分份额,单体的组合药物和有效部位药物的市场都比较小。天然产物化学研究的主要任务是在药理活性研究指导下寻找新的活性成分或先导化合物。天然化合物由于具有结构多样性和新颖性,往往具有独特的生理活性和新的作用机制,是探索先导化合物的主要途径之一。

        在我国的新药申报体系中,天然药物和中药归为-类进行申报,其来源囊括了天然产物的所有类型。在定义的6类新药品种中,包括含量在90%以上的单一成分及 其制剂(1类)、新发现的药材及其制剂(2类)、新的中药材代用品(3类)、药材新的药用部位及其制剂(4类)、从单一植物动物、矿物等物质中提取且含量在50%以上的一类或数类 成分组成的有效部位及其制剂(5类)和由中药、天然药物组成的各种类型的复方制剂(6类)。对于从天然产物中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂也可以作为1类化学药物进行新药申报,这与西方国家的要求基本一致。 由此可以看出,我国从药物的观念和新药申报审批制度上都为从天然产物中研发新药提供了更为广阔的空间。在我国的医药市场上,复方制剂依然占据相当的市场份额。

        高纯度的单一成分化学药物般 都具有毒副作用强、不良反应率高的缺陷,由此产生的信任危机使人们把目光自然地转向天然药物。近年来,西方国家对药物的观念正在逐渐发生变化。由于以膳食补充剂形式存在的植物产品在美国的消费节节攀升,FDA对植物药的漠视态度也在发生变化,开始逐步调整对植物药的管理政策。2004 年6月,美国正式发布了(植物药产品指南》Botanical Drug Products),这标志着美国已经开始正式考虑植物药如何进人美国医药体系,把植物药作为一种可以考虑的新药形式进行审批。2006 年3月欧盟EMEA将德国传统药Klosterfrau Melisana成功注册为欧洲第一例传统植物药,该药由13味植物性成分组成,其中9味是常用中药。同年11月英国药品和保健品管理局(TheMedicines and Healtheare Products Regulatory Authority, MHRA)批准英国Bioforce 公司的Atrogel Arnica Gel成为英国第. 例植物药 ,它是由Arnica montana 提取物制成的凝胶状药膏,用于缓解关节炎引起的疼痛和硬化。2006 年10月,VeregenTM在FDA的成功注册开创了植物药在美国上市的先河。

        综上所述,除直接应用生物体及其部位外,从天然产物中开发新药,主要可以划分为3 种类型:①从天然产物中直接寻找可供药用的活性化合物或药物先导化合物,这仍然是国内外天然产物化学家们的主要研究目标;②获取天然产物的有效部位并将其开发成临床药物,这是我国天然药物研发的热点和主攻方向之-,FDA 批准的VeregenTM 也属于这个类别,表明此类别药物正在引起西方国家的重视;③复方制剂,即将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的中药复方开发成新药(图4-1)。

       上述3种类型,讨论从天然产物中开发新药的相关问题、研究策略及发展方向,并重点探讨天然药物的物质基础研究方法。

       以开发新药为目的的天然产物化学研究主要包括3个阶段:①发现阶段,选择或发现与疾病相关的治疗靶体(如受体、酶传导组织、细胞、体外器官或体内模型),寻找并分离制备与治疗靶体相互作用的新的活性物质,包括具开发价值的总提取物、有效部位、活性成分或先导化合物;②优化阶段,主要包括先导化合物的结构修饰、有效部位的组成优化和总提取物制备过程的优化。优化过程主要是提高化合物、有效部位和总提取物的活性和选择性,降低毒性。对于先导化合物而言这个阶段以构效关系的确立和分析为特征。对先导化合物进行药代动力学研究,包括其吸收、分布、代谢、排泄以及口服生物利用度等参数的评估,剔除不符合要求的药物候选物;③开发阶段,改进候选药物的药代动力学性质和药剂学性质,以便于临床应用。包括剂型选择、生物利用度的提高、药物水溶性和作用持久性的改进以及不良感官性质的消除等。

       采用科学的态度综合分析药物的作用规律和药物研究领域的发展现状和趋势,可以发现小分子化合物,特别是来源于天然产物的小分子化合物不仅是主要的临床应用药物,而且其主导地位和不可替代作用将随着科学的发展而更加显要。从天然产物中发现新药,目前已经积累了大量经验和教训。近年来,天然产物研究引起国际药物科学研究人员的极大重视,相应包括分离、分析、检测等仪器设备发展很快,为天然产物的研究提供了更为有利的条件。

       我国有极其丰富的天然药物资源,药用植物一万多种,且科属品种繁多,分布在全国各种不同的地理环境中,饱含生物多样性和化学结构多样性,目前绝大多数尚未进行深人研究,为研发创新药物提供了丰富的物质基础。
 

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