黄酮哌酯

中文名称    黄酮哌酯

中文同名    3-甲基黄酮-8-羧酸-2-哌啶乙酯盐酸盐;盐酸黄酮哌酯;

英文名称    flavoxate hydrochloride

化学式       C24H26ClNO4

分子量       427.93

CAS编号   3717-88-2

质检信息

质检项目        指标值

含量，％        ≥98.0%

折射率 1.591

蒸气压 9.56E-13mmHg at 25°C

闪点  294.9°C

沸点  564.1°C at 760mmHg

密度  1.203g/cm3

化学特性

盐酸黄酮哌酯为白色结晶性粉末，无臭，味苦，在氯仿中溶解，在水或甲醇中略溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶，在冰醋酸中溶解。

产品用途

盐酸黄酮哌酯用作制药原料。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

第一步，化合物2与苯甲酰氯在苯甲酸钠作用下通过环化反应得到化合物3；

第二步，化合物3通过酯化反应得到化合物4；

第三步，化合物4通过偶联反应制备化合物1；

根据需要，上述第三步反应所得产物经过盐酸酸化，即可得到化合物1的盐酸盐。

根据本发明，化合物3在与N-羟乙基哌啶进行酯化反应时，为了增强羧基的反应活性，可以先将3转化成相应酰氯，再与N-羟乙基哌啶酯化得到化合物4。根据本发明，第三步所述的偶联反应在钯催化剂作用下完成，优选四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯，更优选四(三苯基磷)钯根据本发明，第三步所述偶联反应使用四(三苯基磷)钯做催化剂时，反应需要添加联硼酸频那醇酯、碱，所用碱选自三乙胺、甲酸钠、醋酸钾、醋酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。

根据本发明，第三步所述偶联反应溶剂选自DMF、甲苯、甲酰胺、异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度在90-115℃，优选100℃至回流。根据上述反应路线，通过调节环化、酯化、偶联三步反应的顺序，还可以通过不同的路线制得化合物1及其盐酸盐，可选择的路线有：R定义同前，化合物2先进行偶联得到化合物5，再对化合物5苯环的支链进行环化得到化合物6，最后进行酯化得到化合物1，其中，各步反应条件同前所述。

根据本发明，化合物1可选择的路线还可以为：R定义同前，化合物2先进行苯环支链的环化得到化合物3，化合物3再进行偶联得到化合物6，最后进行酯化得到化合物1，其中，各步反应条件同前所述。

本发明的有益效果是通过研究该偶联杂质，可以使盐酸黄酮哌酯的杂质谱更加明确，并通过考察杂质之间的分离度，使分析方法更加准确，从而进一步提高盐酸黄酮哌酯原料药的质量，保障疗效与安全性。

具体实施方式

1.化合物3的合成

向100ml的三口瓶中依次加入14.6g苯甲酰氯，10.0g 5-溴-3-丙酰基水杨酸甲酯（化合物2，R为甲基）和17.1g苯甲酸钠升温至160-170℃，保温6h。降温至110℃左右，向体系加入10mlDMF搅拌10min，将体系倒入溶有7.0g氢氧化钠的150ml冰水中，搅拌0.5h，过滤。将滤饼和2.1g氢氧化钠加入到70ml甲醇中，回流2h，降至室温，加入30ml水，搅拌0.5h，过滤，滤液加浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干，干重8.8g，收率70.4%。

2.将8.5g化合物3和5.6g氯化亚砜加入到200ml甲苯中，加热到90℃左右，保温3h。减压浓缩甲苯，除掉体系多余的氯化亚砜，于40-50℃，滴加溶有3.7g N-羟乙基哌啶的甲苯溶液，升温至90℃左右，保温3h。降至25℃左右，向体系加入溶有1.4g氢氧化钠的50ml水溶液，搅拌0.5h，体系溶清，分液，甲苯相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，甲苯相减压浓缩至50ml左右，加盐冰浴降温析晶，过滤。干重9.9g，收率89%。

实例

1.向250ml的三口瓶中加入100ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），10.0g 化合物4，0.5g醋酸钯和3ml三乙胺，抽放氮气3次，氮气保护下升温至110℃左右，保温反应7h。降至室温，向体系加入200ml水，用浓盐酸调节pH=6-7，加入200ml甲苯萃取分液，水相用2×100ml甲苯萃取，分液。合并有机相用200ml水洗，将有机相减压浓缩，柱层析。得产物2.0g，收率24%。

2.向250ml的三口瓶中加入100ml DMF，10.0g化合物4，6.3g醋酸钾和0.3g [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换3次，在氮气保护下加热至回流，保温反应5h。降至室温，过滤。有机相用盐酸乙醇调节pH小于3，降温至0℃左右，搅拌0.5h，过滤。滤饼用乙醇回流打浆，过滤，得产物1.9g，收率22%。

不良反应

1.个别患者可出现胃部不适、恶心、呕吐、口渴、嗜睡、视力模糊、心悸及皮疹等。

2.因本药具抗胆碱能作用，少数患者可出现抗胆碱药物的不良反应，如口干、视物模糊和调节麻痹、瞳孔放大、眼压增高、消化道蠕动减少、便秘、尿潴留和心率加快等。

3.极少数患者可出现精神错乱、发热、嗜酸粒细胞增多、可逆性白细胞减少等。

4.主流的抗BPH药物包括受体阻滞药和还原酶抑制剂等，但是老年患者使用容易引发体位性低血压，患者性欲降低和勃起功能障碍等

禁忌症

1.胃肠道梗阻或出血、贲门失弛缓症、尿道阻塞失代偿者禁用。

2.有神经精神症状者及心、肝、肾功能严重受损者禁用。

3.司机及高空作业人员等禁用。

注意事项

1.泌尿生殖道感染患者，需进行抗感染治疗。

2.青光眼、白内障及残余尿量较多者慎用。

3.勿与大量维生素C或钾盐合用。

4.司机及高空作业人员等禁用。

5.尚未获得孕妇使用后的研究资料，因而孕妇慎用。

6.12岁以下儿童不宜服用。

7.更重要的是长期使用存在因胶原沉积导致的前列腺纤维化变性的风险。

概述

黄酮哌酯（Flavoxate）为平滑肌松弛药。具有抑制腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶的作用以及拮抗钙离子作用，并有弱的抗毒蕈碱作用，对泌尿生殖系统的平滑肌具有选择性解痉作用，因而能直接解除泌尿生殖系统平滑肌的痉挛，使肌肉松弛。消除尿频、尿急、尿失禁及尿道膀胱平滑肌痉挛引起的下腹部疼痛。据文献报道，本品脂溶性较高，口服吸收很快，每次口服0.2g，2小时左右血药浓度即达高峰。

产品信息
[重量]	25g
[颜色]	白色
危险性类别
[危险性类别]	非危险品