格列吡嗪

中文名称    格列吡嗪

中文同名    格列甲嗪

英文名称    Glipizide

化学式       C21H27N5O4S

分子量       445.53

CAS编号   29094-61-9

质检信息

质检项目    指标值

含量，％ ≥98%

PSA：138.53000

LOGP：4.33160

密度  1.34 g/cm3

熔点  208-209°C

折射率 1.597

化学特性

格列吡嗪为白色或类白色结晶性粉末

产品用途

1.格列甲嗪为非胰岛素依赖型（Ⅱ）型糖尿病之降糖良药，本品主要用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。

2.适用于经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者，这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能，且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等)，不合并妊娠，无严重的慢性并发症。

3.格列吡嗪由辉瑞公司首先生产上市，为第二代磺脲类口服降血糖药，主要是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌；并有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；

4.同时可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，对血管病变可能有一定的防治作用。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

制备方法

根据本发明，化合物I在碱性溶液中发生氯代反应，所用氯代试剂为次氯酸钠，碱性溶液选自氢氧化钠水溶液。

根据本发明，化合物II在铁催化剂参与下，与一氧化碳和环己胺反应制备格列吡嗪，反应所用溶剂选自甲苯、甲醇、四氢呋喃、乙醇中的一种，优选甲醇。

根据本发明，所述铁催化剂可以是铁盐，也可以是铁与配体（如：氧配体、烯基配体）组成的配合物，选自FeCl3、Fe(CO)3(cot)、Fe(acac)3、Fe(acac)2，优选Fe(acac)3；所述催化剂用量为化合物II摩尔量的0.01~1.0%，优选0.1~0.5%。

根据本发明，优选的，所述一氧化碳可用商品化气体，无需特殊处理，气体的纯度优选但限于＞98%。

根据本发明，优选的，反应过程CO气体的压力通常为0~1.0MPa，优选0~0.2 MPa。

根据本发明，第二步反应物优选的投料摩尔比为，化合物II：环己胺=1.0：1.0~1.5。

根据本发明，第二步反应的反应温度优选20~30oC，反应时间为6h-10h。

本发明的有益效果是提供了一种简单易行的格列吡嗪的制备方法，和现有技术比，本发明具有以下优势：

本发明所涉及的反应环境友好，反应本身或者其他原料的合成过程不需要使用毒性较大的物质；本发明涉及的反应操作简单，不需要高温反应，也不需要高压力的一氧化碳反应气氛，催化剂的用量可以降到0.5%以下，反应成本较低。

实例

实施例1 式II化合物的制备

在反应瓶中加入式I化合物64.0g（200 mmol），乙醇160mL，加入30%氢氧化钠溶液29.4 g（220 mmol），加毕冰浴冷却降温至0oC。控温0~5 oC，滴加次氯酸钠溶液（含氯10%）74.6 g（210 mmol），加毕，0~5 oC搅拌反应30min。过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤,40~50oC鼓风干燥得到式II化合物64.1 g，收率85%。

分析方法

格列吡嗪的测定—中和滴定法

应用范围：

该方法采用滴定法测定格列吡嗪的含量。

该方法适用于格列吡嗪。

方法原理：

供试品加二甲基甲酰胺使溶解后，加喹哪啶红指示液，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定

至溶液显蓝色，记录甲醇钠滴定液的使用量，计算，即得。

试剂：

1. 水（新沸放置至室温）

2.甲醇钠滴定液（0.1mol/L）

3. 喹哪啶红指示液

4. 二甲基甲酰胺

药理作用

格列吡嗪为第二代磺脲类口服降血糖药。主要是促进胰岛β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素β细胞分泌；还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变可能有一定的防治作用。

①促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是药动学吸收快，口服后1～2.5小时血药浓度达峰值，作用持续时间可达24小时，T1/2为2.5～4小时。主要经肝代谢失去活性，第l天97%排出体外，第2天100%排出体外。

鉴别方法

格列吡嗪【鉴别】 ⑴取该品约50mg，加二氧六环5ml，置水浴中加热溶解，加0.5%2，4-二硝基氟苯的二氧六环溶液1ml，煮沸2～3分钟，溶液显亮黄色。

⑵取该品，加磷酸盐缓冲液(pH7.4）制成每1ml中约含25μg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在222nm与275nm的波长处有最大吸收。

⑶该品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集808图）一致。【检查】 有关物质 取该品，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加氯仿-甲醇(1:1）稀释成每1ml中含0.1mg和0.04mg的溶液，作为对照溶液⑴与⑵；另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺对照品适量，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液⑶，照薄层色谱法（附录V B）试验，吸取上述四种溶液各25μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷－四氯化碳－醋酸乙酯－无水甲酸(40:40:20:20）为展开剂，展开后，晾干。置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照品溶液⑶相应的杂质斑点比较，不得更深；如显其他杂质斑点，不得多于3个，其中一个斑点与对照溶液⑴的主斑点比较，不得更深；其他斑点与对照溶液⑵的主斑点比较，不得更深。干燥失重 取该品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅷ L）炽灼残渣 取该品1.0g，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】 取该品约0.4g，精密称定，加二甲基甲酰胺50ml溶解后，加喹哪啶红指示液2滴，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液所显红色消褪，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的甲醇钠滴定液（0.1mol/L）相当于44.55mg的C21H27N5O4S。

不良反应及禁忌

格列吡嗪少数病人可出现轻度恶心，头晕。个别病例有低血糖。恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛等，其发生率为1%～2%，但继续治疗其症状会消失。个别患者会发生暂时性皮疹，偶见低血糖症。若服药期间饮酒，可能发生潮红、心悸等反应。格列吡嗪有肝脏毒性，并且是剂量相关的。

也有品引起味觉改变的报告。该品无严重不良反应，仅约1.5%病人因不良反应而停药。1.0%-3.%的病人有胃肠道反应，1.4%病人有皮疹。规格：片剂：每片5mg。多数胰岛素依赖型糖尿病，有酮症倾向者。合并严重感染，肝肾功能不全及对该品过敏者禁用。糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗昏迷、孕妇、伴有肝、肾功能不全、肾上腺皮质功能不全及该品过敏者禁用。

对本药或磺胺药过敏者禁用。 

已明确诊断的1型糖尿病患者禁用。 

2型糖尿病患者伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况禁用。

肝、肾功能不全患者禁用。 

白细胞减少的患者禁用。 

肾上腺功能不全患者禁用。孕妇禁用。

注意事项

对该品过敏者禁用。对大多数胰岛素依赖型糖尿病、有酮症倾向、合并严重感染及伴有肝肾功能不全者禁用。该品无严重不良反应，仅约1.5%病人因不良反应而停药。1.0%—3.7%的病人有胃肠道反应，4%病人有皮疹。其降糖作用可因水杨酸、磺胺类、双香豆素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、氯胺苯醇、环磷酰胺、丙磺舒而增强，也会因下列药物而减弱，如肾上腺素、皮质类固醇、噻嗪类利尿剂。

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g
危险性类别
[危险性类别]	非危险品