依西美坦

中文名称    依西美坦

中文同名    依西美坦(企标);1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷;6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮;

英文名称    Exemestane

化学式       C20H24O2

分子量       296.40

CAS编号   107868-30-4

质检信息

质检项目 指标值

含量，％ ≥98%

PSA：    34.14000

LOGP： 4.02950

折射率 1.572

蒸气压 2.02E-08mmHg at 25°C

闪点  169°C

熔点  155.13°C

沸点  453.7°C at 760 mmHg

密度  1.13 g/cm3

化学特性

依西美坦为白色或类白色结晶性粉末；无臭。在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

产品用途

1.依西美坦是第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。

2.依西美坦为甾体芳香酶灭活剂，其结构与芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物。由于绝经后妇女的雌激素主要是由雄激素(肾上腺皮质产生)在外周组织中的芳香酶作用下转化而产生，本品通过与芳香酶的活性位点不可逆性结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血循环中的雌激素水平。

3.本品对肾上腺皮质激素的生物合成无明显影响，即使浓度高于抑制芳香酶作用浓度600倍时，对皮质激素生成途径中其他酶也无明显影响。 

4.医药原料，为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，可抑制雌激素合成，降低血循环中雌激素水平，适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者

5.本品为第二代芳香酶抑制剂.它能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活,从而阻止雌激素的生物合成.临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法,疗效确切,耐受性好,副作用相对较少

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

合成方法

一、发明要解决的技术问题就是现有技术收率不高且工业化成本较高的问题。本发明包括6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中间体来合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三个步骤(1)6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步骤A.将雄烯二酮、四氢呋喃、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸依次加入反应器内，40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸，反应1小时；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并维持此温度反应2小时，冷至20℃以下，滴加浓盐酸，加毕，继续反应1小时，冷至0-5℃；C.加水，再搅拌反应1小时，抽滤，水洗，干燥后得黄色固体状的6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步骤A.将6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加热至回流；B.分批加入DDQ，继续回流5小时，冷至室温，抽滤；C.滤液先后用5％NaO小时溶液，10％小时2SO4溶液，饱和Na小时CO3液及饱和NaCl溶液洗涤，回收溶剂，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步骤A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加100ml，用活性炭脱色，过滤；B.减压回收部分丙酮-水后，析出淡黄色固体，收集固体；C.用乙醇-水重结晶，所得结晶再次用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色或类白色结晶状成品依西美坦。

本发明工艺路线简单，原料易得，收率高，适合国内工业化生产。

下面是本发明的工艺流程图

具体实施方式

1、6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成雄烯二酮40g(0.14mol)，四氢呋喃260ml，无水乙醇40ml，原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)，对甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，依次加入反应器内，40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸1.04g，反应1小时，随后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)，37％甲醛18ml(0.22mol)，并维持此温度反应2小时，冷至20℃以下，滴加浓盐酸100ml，加毕，继续反应1小时，冷至0-5℃，加水700ml，再搅拌反应1小时，抽滤，水洗，干燥后得黄色固体28.6g，收率68.6％，m.p.159-162℃(文献值160-163℃)2、依西美坦的合成6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮40g(0.13mol)，甲苯1600ml，硝基苯甲酸20g，加热至回流，分批加入DDQ 60g(0.26mol)，继续回流5小时，冷至室温，抽滤，滤液先后用5％NaO小时溶液，10％小时2SO4溶液，饱和Na小时CO3液及饱和NaCl溶液洗涤，回收溶剂，得粗品21.3g，收率53.6％。

3、产物的精制粗品21.3g，加丙酮240ml使溶，加水100ml，活性炭脱色，过滤，减压回收部分丙酮-水后，析出淡黄色固体，收集固体，用乙醇-水(1∶1)重结晶，所得结晶再次用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，得白色或类白色结晶16.2g，重结晶收率76.1％，m.p.193℃。

同时，我们对重结晶前后的样品纯度进行了小时PLC分析粗品含量约为97.4％，一次重结晶含量约为98.5％，终产品含量约为99.6％。

二、1.一种依西美坦的合成工艺，包括6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中间体来合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三个步骤，其特征在于(1)6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步骤A.将雄烯二酮、四氢呋喃、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸依次加入反应器内，40-45℃搅拌反应1小时后加入对甲苯磺酸，反应1小时；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并维持此温度反应2小时，冷至20℃以下，滴加浓盐酸，加毕，继续反应1小时，冷至0-5℃；C.加水，再搅拌反应1小时，抽滤，水洗，干燥后得黄色固体状的6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步骤A.将6-亚甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加热至回流；B.分批加入DDQ，继续回流5小时，冷至室温，抽滤；C.滤液先后用5％NaO小时溶液，10％小时28O4溶液，饱和Na小时CO3液及饱和NaCl溶液洗涤，回收溶剂，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步骤A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加水，用活性炭脱色，过滤；B.减压回收部分丙酮-水后，析出淡黄色固体，收集固体；C.用乙醇-水重结晶，所得结晶再次用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色或类白色结晶状成品依西美坦。

药理作用

乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（该作用也称"自毁性抑制"），从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。

概述

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，结构与其底物天然雄烯二酮相似。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法，用于经他莫昔芬治疗后，病情仍未进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。

毒理研究 

单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍）时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍）时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的80倍和4000倍）时，动物出现惊厥。临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍）时，出现胎盘重量增加；剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等810mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍）时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日（按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍）时，出现胎盘重量降低；剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低；剂量小于或等于270mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍）时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍）时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍）时，对雌性大鼠生育力参数（如卵巢功能、交配行为、受孕率）无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。

大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。

遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。

药代动力学 

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝肾功能不全者，单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。

不良反应

本品主要不良反应有恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽等。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标(如丙氨酸转移酶等)异常等。

禁忌

1.对本药过敏者禁用。 

2.孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

注意事项

1.绝经前的妇女一般不用依西美坦片剂。

2.中重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。

3.FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。

4.老年用药无特别注意事项。

药代动力学

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。

乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝肾功能不全者，单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。

 

生产方法

1.雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的Mannich反应产物溶于苯甲酸和无水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，总收率45%。

2.雄甾-4-烯-3,17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入犖-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的反应产物溶于苯甲酸和无水二烷，二氯二氰基苯醌(DDDQ)作用下，得到依西美坦。

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g
危险性类别
[危险性类别]	非危险品