盐酸地尔硫卓

中文名称    盐酸地尔硫卓

中文同名    (+)-顺式盐酸地尔硫;硫氮酮;顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐;

英文名称    Diltiazem

化学式       C22H26N2O4S

分子量       450.98 

CAS编号   33286-22-5

质检信息

质检项目      指标值

含量，%       ≥98%

PSA：      84.38000

LOGP：    4.23550

折射率 118 ° (C=1, H2O)

闪点  313.3°C

熔点  212-214?°C

沸点  594.4°C at 760mmHg

密度  1.26g/cm3

化学特性

盐酸地尔硫卓为白色结晶或结晶性粉末。易溶于水、甲醇、氯仿，难溶于无水乙醇，不溶于苯。无臭，味苦。

产品用途

1.盐酸地尔硫卓可用于治疗室上性心律失常，心绞痛及老年人高血压等

2.心绞痛，包括由冠状动脉痉挛或狭窄所致的心绞痛，如静息性心绞痛、变异型心绞痛或劳力性心绞痛。

3.室上性快速心律失常。注射剂可用于转复阵发性室上性心动过速、控制心房颤动或心房扑动的心室率。

4.高血压，可单用或与其他抗高血压药物合用。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

盐酸地尔硫卓片剂及其制备方法与流程

盐酸地尔硫卓片剂主要适用于冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛、高血压及肥厚性心肌病等症，为钙离子通道阻滞剂降压药。

目前制药工业中该药制粒方法需要使用到高温，在制粒后需要对颗粒进行冷却。冷却的法主要是风冷以及水冷，考虑到能耗，一般都会使用静置冷却的方法，即将颗粒均匀铺开在一定容器上，放置至冷却即可，由于静置冷却后颗粒干结成较大板块，需要更多的过筛粉碎步骤，包括一次粉碎、一次过筛、二次粉碎、二次过筛、三次粉碎、合并等。而随着药品生产日益严格的要求，这种冷却方式用时长，后续工序复杂以及长时间放置导致意外风险增加的可能性等缺点也显现出来。

技术实现要素：

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种盐酸地尔硫卓片剂及其制备方法。

一种盐酸地尔硫卓片剂，原料组分包括：

盐酸地尔硫卓20-40重量份、粘合剂15-45重量份、乳糖100-200重量份、硬脂酸镁1-3重量份。

所述粘合剂为硬化油和聚乙二醇6000的混合物，所述硬化油与所述聚乙二醇6000的质量比为1-3:1。

一种制备所述盐酸地尔硫卓片剂的方法，包括如下步骤：

(1)分别称取盐酸地尔硫卓、聚乙二醇6000和乳糖，粉碎后，过筛，得到各原料细粉，然后将各原料细粉与硬化油充分混合均匀，得到混合药粉；

(2)将混合药粉进行制粒，经流化床冷却、过筛，得到颗粒剂；

(3)将颗粒剂与硬脂酸镁混合后压片，即得到所述的盐酸地尔硫卓片剂。

步骤(1)中，所述各原料细粉的粒径为0.074mm以下。

步骤(1)中，所述混合的时间为5-10min。

步骤(2)中，使用高速搅拌制粒机进行所述制粒。

进行所述制粒时，所述高速搅拌制粒机的加热温度为90-100℃，侧刀速度为3000-4000转/分，搅拌速度为250-350转/分，加热至颗粒温度为85-100℃时停止所述制粒。

步骤(2)中，所述流化床冷却为将颗粒以真空上料方式吸引至流化床制粒机中，以常温气体将全部颗粒吹起进行冷却，所述冷却为冷却至40度以下。

步骤(2)中，所述颗粒剂粒径为0.8mm以下。

步骤(3)中，所述混合时间为17-24min，所述压片为采用高速旋转式压片机进行压片。

本发明所述盐酸地尔硫卓片剂，采用流化床冷却，即通过真空上料方式，将颗粒吹起，以短时间内通过大量常温气体将颗粒间热量带走。相对传统的静置冷却方式，优点更为明显，包括实际生产中缩短了作业时间，降低了风险，得到的颗粒大小更均匀且不存在板结，因此简化了后续工序，另外，更均匀的降温使得颗粒中药品含量分布更均匀。按照本发明所述制备方法制得的盐酸地尔硫卓片剂与按传统制备方法制备的产品相比，加速和长期稳定性更好，产品质量更高。本发明制备方法所述制粒后的冷却时间为10-15min左右，较传统静置冷却方法3-5h，大幅提高了生产效率，具有广阔的应用前景。

药理毒理

1．本品为钙离子通道阻滞剂，其作用与心肌与血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关。

 2．本品可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐并缓解劳力型心绞痛。

 3． 本品使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低。其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。 

4． 本品有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。 致癌、致突变和生殖毒性作用 有报告大鼠服用本品24个月，小鼠服用本品21个月未发现致癌作用。体外细菌实验未发现致突变作用。动物实验证实本品对生育力无明显作用。

概述

钙离子拮抗剂在临床上作为治疗冠心病、高血压病、心绞痛、心律失常以及其他心血管系统疾病已经取得诸多成果 。 地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。在日本，欧洲及美国对其有效性都进行了大量临床研究。地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。 目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用；抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐；此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。 另外，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死 及其它心血管死亡一样有效。地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能 ；地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感 兴奋性 较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生 率无明显差异。 作为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的代表药物，地尔硫卓能够在动作电位 2 相与慢钙离子通道结合，防止钙离子向细胞内流动，使冠状动脉和外周血管明显扩张。地尔硫卓同时还可阻断钾离子外流和钠离子内流，延长房室结的有效不应期。对动脉血管有较强的扩张作用，降低周围血管阻力故产生明显的降压作 用，可以消除冠脉血管痉挛，增加冠状动脉供血，改善心肌血供。此外对儿茶酚 胺、乙酰胆碱、组胺等血管活性物质和血小板具有一定抑制作用 。 地尔硫卓作为一种选择性非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。 在治疗心血管疾病方面应用范围较广，疗效较显著。通过抑制钙离子向末梢血管、冠状血管平滑肌细胞及房室结细胞内流而达到扩张血管、松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而发挥其降压作用，临床可用于各种性质高血压，尤其对高血压急症合并心律失常、心绞痛患者尤为适用，钙通道阻滞对缺血性急性肾衰有防治作用，在高血压患者中对肾脏有一定保护作用。缺点是地尔硫卓口服制剂的生物利用度比较低，血药浓度达峰时间较长，所以地尔硫卓口服制剂临床主要用 于轻微高血压患者及变异型心绞痛的治疗。 地尔硫卓用于高血压治疗时，要求药物起效迅速，短时间内能够达到治疗目的，这样才能确保患者靶器官的损害降到最低。而且持续时间短，停药后作用消失快。因此应该首选静脉用药，静脉用药可以精确调控。

不良反应

最常见的不良反应有水肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力等;应用本品时急性肝损害为罕见情况。

1. 心血管系统：房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、充血性心衰、心电图异常、低血压、心悸、晕厥、心动过速、室性早搏。

2. 神经系统：多梦、遗忘、抑郁、步态异常、幻觉、失眠、神经质、感觉异常、性格改变、嗜睡、震颤。

3. 消化系统：厌食、便秘、腹泻、味觉障碍、消化不良、口渴、呕吐、体重增加、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶轻度升高。

4. 皮肤：瘀点、光敏感、瘙痒、荨麻疹。

5. 其他：弱视、CPK升高、口干、呼吸困难、鼻出血、易激惹、高血糖、高尿酸血症、阳痿、肌痉挛、鼻充血、多尿、夜尿增多、耳鸣、骨关节痛、脱发、多形性红斑、锥体外系综合征、齿龈增生、溶血性贫血、出血时间延长、白细胞减少、紫癜、视网膜病变、血小板减少、剥脱性皮炎。

注意事项

1.儿童应用本品安全性和有效性尚未确定。本品在肝内代谢由肾和胆汁排泄，长期给药应定期实验室监测

2.窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞、心功能不全者禁用，孕妇及对本药过敏者禁用，Ⅰ度房室传导阻滞、哺乳期妇女慎用。

3.静注仅用于室上性心动过速、快速型房颤，宜在心电监护下进行。

4.本品禁止与β受体阻滞剂同用。

5.本品缓释片宜吞服

禁忌

孕妇以及病窦综合征、室性心动过速、严重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞(安装心室起搏器则例外)、血压<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及对本品过敏者禁用，新生儿禁用含苯甲醇的注射剂。肝肾功能受损患者慎用。

中毒表现

1. 心动过缓，心率<40次/分钟，窦性停搏，Ⅲ°房室传导阻滞。

2. 加重或诱发心功能不全，心衰、肺水肿可致死。

3. 晕厥、昏睡、昏迷。

4. 黄疸，肝肿大，血清转氨酶升高。

5. 白细胞减少，血小板减少。

6. 剥脱性皮炎、脓疮性皮炎。

处理原则

1. 误服大量时，立即催吐、洗胃，导泻处理。

2. 10%氯化钙10ml加入葡萄糖液20ml内，缓慢静注，随后每小时应给20～50mg/kg 持续静滴，在用药后30分钟及以后每2小时测1次血钙，使血钙浓度维持在2mmol/L。

3. 心动过缓或高度房室传导阻滞时，应用阿托品、异丙肾上腺素;必要时可安装临时心脏起搏器。

4. 心功能不全者，应限制输液速度，可应用异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿剂等。

5. 低血压，可给予多巴胺或去甲肾上腺素等。

6. 其他对症治疗。

产品信息
[颜色]	白色
[重量]	5g
危险性类别
[危险性类别]	非危险品