三乙基硅烷

 

中文名称     三乙基硅烷

中文同名     三乙基一氢硅烷;三乙基铟

英文名称     Triethylsilane

化学式        C6H16Si

分子量        116.28

CAS编号    617-86-7

质检信息

质检项目       指标值

含量,％         ≥99%

PSA：         0.00000

LOGP：       2.27320

熔点 -157°C 

沸点 107-108 °C(lit.) 

密度 0.728 g/mL at 25 °C(lit.) 

蒸气压 >1 hPa (20 °C) 

折射率 n20/D 1.412(lit.) 

闪点 25 °FChemicalBook

含量           99%

 

化学特性

三乙基硅烷无色透明液体，能与乙醇、乙醚混溶，不溶于水并分解。沸点 107-109℃/760mmHg。密度 ρ(20)0.728-0.731g/mL。折光率 n20/D1.412。闪点 26.6℉/-3℃，高度易燃，具刺激性。对水体有轻度危害。

产品用途

1.三乙基硅烷用于有机合成及医药中间体，氢硅烷化剂；不同官能团的还原剂，如酰卤成醛，卤代烷和仲醇成烃。精细化学品。

2.三乙基硅烷在碱水作用下，分子内的Si-H键断裂，放出氢气，生成三乙基硅醇。与烷基锂反应，Si-H键中的氢原子被烷基取代。与烷氧基锂反应，生成三乙基烷氧基硅烷。三氯化铝存在下，与氯化氢反应，生成三乙基氯硅烷。在铂催化剂作用下，可与链烯烃发生加成反应。可由三乙基氯硅烷用氢化锂或四氢锂铝还原来制取。用来合成有机硅化合物。

3.多功能还原剂；用于 2-色原烷醇还原反应的研究；与 TES 可观察到顺式选择性；合成一种用于治疗疼痛的Nav1.7螺-羟吲哚阻断剂；用于氧化还原引发的阳离子聚合反应；用于环十二酮肟的Beckmann重排反应；用于丙二烯与烯酮的区域选择性还原偶联反应；用于苯乙烯催化聚合反应后的再激活催化剂；用于有关预测有机硅闪点的研究。

 

储藏措施

1.储存于阴凉、通风的库房。

2.应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。

3.保持容器密封。      

4.远离火种、热源，防止阳光直射。

5.库房必须安装避雷设备。

6.排风系统应设有导除静电的接地装置。

7.采用防爆型照明、通风设置。

8.禁止使用易产生火花的设备和工具。

9.储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

10.防止粉尘和气溶胶生成。

急救措施 

【食入】摄入不可能。但是，如果摄入，获得紧急医疗照顾。

【吸入】如果克服被曝光，将受害人转移到空气新鲜处。给予吸氧或人工呼吸。获得紧急医疗照顾。迅速采取行动是至关重要的。

【皮肤】立即脱去污染的衣着。彻底清洗皮肤，用温和的肥皂/水。W /温水冲洗15分钟。如果是粘的，首先使用无水清洁。寻求医疗照顾，如果不良影响或刺激。

【眼睛】眼睛接触的情况下，立即用清水冲洗20-30分钟。经常收回眼皮。获得紧急医疗照顾。

卡格列净原料药和制剂的制作方法

1. 可由三乙基氯硅烷用氢化锂或四氢锂铝还原来制取。

2. 在5升三颈烧瓶上安装高效搅拌器、滴液漏斗和大管冷凝器。后者连干冰和丙酮冷却的冷阱。用此瓶制成乙基溴化镁(12.6摩尔)的乙醚溶液。在冷却和剧烈搅件下向其中滴加406. 5克（30摩尔)三氯氢硅溶于1200毫升无水乙醚溶液。加料约需6小时。反应混合物在室温搅拌8小时，然后加热回流1小时。用20塔板柱蒸馏除去乙醚，残余物在蒸汽浴上加热10小时。加180毫升水并搅拌使之水解，然后加372毫升浓盐酸，分出水层，用2份500毫升乙醚萃取。将乙醚萃取液与产物合并，用水洗涤，然后在150克无水碳酸钾上干燥2小时，经4塔板柱分馏，得27.03克(77.5%)三乙基硅烷。

卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。此外，卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。

卡格列净的化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0。卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。

技术实现要素：

为解决现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种卡格列净原料药和制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明提供了一种卡格列净原料药的制备方法，包括如下步骤：

S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C

S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E

S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。

优选地，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。

第二方面，本发明提供了一种前述的方法制备的卡格列净原料药。

第三方面，本发明提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：前述的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。

优选地，所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。

第四方面，本发明提供了一种卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：

A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；

A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；

A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。

优选地，步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。

优选地，微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。

优选地，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。

现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

1)本发明提供了一种新的卡格列净原料药的制备方法，反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本；

2)本发明提供的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。

3)本发明制备的卡格列净制剂具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1卡格列净原料药的制备

本实施例提供了一种卡格列净原料药的制备方法，反应方程如下：

包括如下步骤：

S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C

S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E

S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。

步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。

本实施例制备的卡格列净原料药的收率为85％。

实施例2卡格列净制剂及其制备

本实施例提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：由实施例1制备的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。

所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。

以100mg处方用量计，包括：卡格列净原料药102mg、微晶纤维素39.62mg、无水乳糖39.62mg羟丙纤维素水溶液5mg、交联羧甲基纤维素钠12mg、硬脂酸镁1.48mg。

以300mg处方用量计，包括：卡格列净原料药306mg、微晶纤维素117.78mg、无水乳糖117.78mg羟丙纤维素水溶液15mg、交联羧甲基纤维素钠36mg、硬脂酸镁4.44mg。

所述卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：

A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；

A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；

A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。

步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。

微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。

步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。

制得的压片规格为100mg规格和300mg规格。

100mg规格：片重0.2g，硬度控制在120N-150N；

300mg规格：片重0.6g，硬度控制在120N-150N。

本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

产品信息
[重量]	500ml
[颜色]	无色液体
危险性类别
[危险性类别]	非危险化学品